Что такое клинические исследования и с чем их едят?
Автор: Комлик Катерина
Пару дней назад в моей ленте всплыл один любопытный пост. Знаете, как оно бывает, кто-то лайкнул, а у тебя и отобразилось. Пост исчез также неожиданно в пучинах ФБ ленты, как и появился. Но, на свою беду, я успела это прочитать, ведь пост вплотную касался моей дорогой работы.
А состоял пост из расширенного комментария к статье о развитии индустрии клинических испытаний в Украине. Там было все - паника, истерика, неудержимые вопли “немедленно прекратите ваши опыты на людях, хватит травить простых украинцев своими буржуйскими эксериментами”, дальше несвязное про фарм корпорации, снова опыты на людях без согласия и прочее нагнетании паники. Так почитаешь, и видишь сразу такую помесь доктора Менгеле и отряда 731. Вся эта истерика обусловлена абсолютным незнанием затронутого вопроса. Незнание вызывает страх, страх вызывает агрессию и ведет к охоте на ведьм.
Кстати, я успела прочитать несколько комментариев, прежде чем отвлеклась и пост пропал. Там логично и аргументированно объясняли всю кухню клинических исследований, но автор плевать хотела на логику и аргументы, ведь это скучно, а истерика - это всегда весело и задорно.
Поскольку я уже восемь лет работаю непосредственно в индустрии клинических исследований, я не могла оставить это просто так и решила коротко и, по возможности, понятно, написать что же это за зверь такой, клинические испытания.
Итак, начнем издалека. Как появляется на свет новое лекарство? Ошибочно думать, что вот, сегодня в лаборатории чокнутый ученый синтезировал очередное чудо-веществл от всего, завтра штампуем таблетки, послезавтра продаем, имеем бешеный профит. На самом деле все происходит медленно, печально и ужасно дорого. Итак, найдена новая молекула, будущее потенциальное лекарство от чего-нибудь. Я упускаю тот факт, что сам поиск нужной молекулы - это часто годы просеивания тысяч похожих молекул в поисках той, которая потенциально станет лекарством. Что дальше происходит с нашей молекулой? Она проходит много этапов тестирования - доклинический, так называемый in vitro (в пробирке) и на животных, далее клинический этап - на людях. Исследования на человеке также делятся на фазы: I - исследования на здоровых добровольцах, IIa, IIb, III - на непосредственно пациентах, IV - постмаркетинговые исследования. Почему я сказала - долго? Потому что все эти процессы занимают 5-10 лет для каждой молекулы. Иногда, если вопрос стоит о жизненноважных лекарствах, например, для лечения онкологических заболеваний, эти процедуры могут быть ускорены, но все равно, счет идет на годы, а не на месяцы.
Почему дорого? Вот я нашла такую любопытную ссылку, сколько стоит провести одно испытание в зависимости от терапевтического поля. Итак, как вы видите - проведение одного испытания стоит от 50 миллионов долларов США. Для регистрации препарата таких испытаний может быть проведено и 10, и вообще - сколько потребуется. Итого, стоимость выведения препарата на регистрацию может составлять около миллиарда долларов США, а иногда и больше.
Для чего нужны клинические испытания, собенно на человеке, особенно на уже больных людях? Главная задача всех испытаний - ответить на два вопроса - насколько новое средство эффективно и насколько оно безопасно. Субстанция может показывать эффективность in vitro, но быть абсолютно неэффективной у живого организма, или вызывать вообще не те эффекты, для которых была создана (в этом месте все вспоминают историю исследований Виагры, которая изначально создавалась для лечения стенокардии). Или, например, история с хондропротекторами - гипотеза была хороша и обоснована, но результаты исследований не показали позитивны результатов. Итак, необходимость клинических испытаний очевидна.
Я подобралась к тому, ради чего и затевала этот пост. Как провести испытания безопасно, и главное, этично.
Вот тут и начинается все самое интересное в индустрии клинических испытаний, все то, что делает процесс таким долгим, дорогим и интересным. Так как на протяжении ХХ века фарминдустрия успела себя запятнать самыми разнообразными нарушениями этики и прав человека, сейчас этичность и безопасность - это две священные коровы, которые регулируют процесс. И вовсе не потому, что фармкомпании такие белые и пушистые, пекутся о всеобщем благе. Нет, фарминдустрия - это многомиллиардный бизнес, который думает только о деньгах. Вот этим их и регулируют. Все акты, регулирующие проведение испытаний, базируются либо на миллионных штрафах в случае нарушения, либо на угрозе запрета уже готового продукта и, как следствие - миллиарды долларов упущенной прибыли.
Самый главный нормативный акт, Библия клинических исследований, который регулирует проведение испытаний во всем цивилизованном мире, и в Украине, кстати, тоже - это ICH GCP, Good Clinical Practice by International Conference on Harmonisation.
Этот документ учитывает все тонкости проведения испытаний и ставит благополучие и безопасность пациента во главу всего процесса.
Вы скажете, ну ок, какой-то басурманский документ, какое отношение он имеет для Украины, вдруг у нас тут все дико? А вот и нет. Главный приказ МОЗ Украины, который регулирует проведение испытаний в Украине создан на основе ICH GCP, в чем можно убедиться, прочитав его по вот этой ссылке.
Ок, звучит красиво, но что заставляет фармкомпании соблюдать вот эти все красивые правила? А заставляют, и весьма успешно, разнообразные регулирующие государственные структуры, имея в качестве кнута запрет на регистрацию препарата, в процессе испытания которого что-то из этого было нарушено, а также разнообразное меню штрафов.
Вот эти чудесные организации:
FDA, Food and Drugs Administration, USA,
EMA, European Medicines Agency, EU,
Державний Експертний Центр, Україна,
Как же это происходит и почему мимо этих ребят мышь не проскочит? Итак, есть фармкомпания Х имеет перспективную молекулу, провела доклинические испытания, они показали хорошие результаты, нужно переходить к людям. Кстати результаты доклиники крайне важны - их включают брошюру исследователя, один из основных документов, который представляет собой компиляцию всех данных, полученных в ходе всех исследований конкретной субстанции, и на основании этих данных регулирующие организации дают разрешение на проведение испытания на человеке. Компания Х, а точнее ее клинический отдел, составляет протокол исследования и подает его на одобрение в регулирующую организацию, вместе с брошюрой и другими ессенциальными документами. То есть, нельзя вот так взять, втихаря провести исследование, а потом подать данные, сначала нужно одобрить само намерение провести испытание. Исследование начинается только после одобрения протокола исследования регулирующими органами и этическими комитетами (в зависимости от страны, локальными при лечебных учреждениях или центральными). Все изменения в протоколе исследования рассматриваются и одобряют отдельно. Для того, чтобы исследование одобрили, нужно убедительно доказать его целесообразность (на основание уже полученных данных), безопасность и самое главное, этичность.
Вы спросите, а при чем здесь Украина, может у нас можно провести исследование, протокол которого одобрен в США, но не одобрен в Украине? Нет, это невозможно. При регистрации препарата FDA в США, к примеру, учитывают только данные только тех исследований, которые одобрены локальными регулирующими органами, получены должным образом, с соблюдением всех предписанных норм. То есть, данные полученные с нарушениями, без необходимых одобрений, не будут учтены статистикой, не будут приняты к рассмотрению результатов, все исследование будет скомпроментировано, результаты объявлены ненадежными и препарату отказано в регистрации. Я уже молчу о том, что неодобренное исследование просто невозможно начать. Теперь смотрим выше, сколько стоит проведение исследования и понимаем, почему фармкомпаниям крайне невыгодно нарушать законы.
Гипотетическая ситуация, когда на украинцах проведут исследование, неодобренное FDA и\или EMA также невозможна - ведь для регистрации препарата в тех же США, исследование ОБЯЗАТЕЛЬНО должно проходить в США, хоть и на мизерном проценте пациентов, а должно. А для этого его должно одобрить FDA. Вот мы и вернулись в начальную точку. Кстати, по такому же принципу работают многие страны - хотите в будущем продавать свой препарат в стране, будьте добры, проведите исследование и у нас.
Почему я акцентирую внимание на регистрации препарата в США и Евросоюзе? Потому что, все большие, да и небольшие тоже, фармкомпании ориентированы на рынки США, Канады и Евросоюза, а уж потом на такие рынки, как наш. То есть заводить волынку с неэтичным и\или небезопасным исследованием в стране, на рынке которой ты никогда не окупишь свои траты, а страна с перспективным рынком попросту не примет эти данные, абсолютно невыгодно. Раз наш рынок не слишком выгоден, зачем вообще проводить исследования в такой стране, почему не провести его только у себя, и не мучится с одобрениями, таможней и локальными законами? А потому, что тот же FDA и\или EMA попросту не одобрит исследование, которое проведено только в одной стране, на этнически и расово однообразном контингенте пациентов. Почему? Ответ прост - клинические эффекты у пациентов разных рас и этнических груп. Как пример - существенно меньшая эффективность бета-блокаторов (группа препаратов для лечения гиперточнической болезни и сердечной недостаточности)у пациентов черной расы.
А в качестве примера, что бывает, если данные исследования были скомпроментированы, вот вам кейс с задержкой регистрации препарата. Этот пример мне очень близок, ведь я проработала над этим исследованием три года своей жизни. Коротко - регистрация препарата гигантов фарминдустрии Бристоль Маерс Сквибб и Пфайзер, апиксабана, была отложена из-за находок в исследовательском центре в Китае, которые поставили под сомнение результаты исследования. Всего один центр из более чем тысячи! Чтобы вы понимали, в этом исследовании брали участие около тысячи центров в 36 странах мира, было задействовано более 18 тыс пациентов. Эта задержка повлекла за собой около несколько миллиардов долларов упущенной прибыли. Вот такие пироги.
Идем дальше. Поговорим теперь о краеугольном камне клинических исследований - добровольном (sic!) согласии пациента на участие в исследование. Как сказано в ICH GCP, 1.28 - информированное согласие это процесс, когда пациент подтверждает свое добровольное участие в исследование, предварительно получив ВСЮ необходимую информацию о всех аспектах исследования и ответы на любые возникшие вопросы. Этот процесс в обязательном порядке документируется путем подписания двух копий формы информированного согласия, одна для исследовательского центра и подтверждает, что пациент (или его законный представитель) дал свое добровольное согласие, вторая - для пациента, является документом, подтверждающим участие пациента в исследование.
Как это выглядит на практике? Форма информированного согласия - это документ, обычно немалого объема, 25-30 страниц текста, где доступным языком изложена вся информация об исследовании - кто проводит, зачем, какой препарат, какие у него возможны побочные явления, с какими лекарствами не сочетается исследуемый препарат, длительность исследования и какие процедуры будут проведены в процессе, вплоть до точного описания, сколько именно крови, мочи и других биологических субстанций будет взято на анализы, какие именно анализы будут проведены, а также все необходимые контакты (этической комиссии, врача - исследователя, страховой компании).
Вы спросите, как проследить, что вся важная информация изложена в форме согласия? Очень просто - необходимые пункты жестко регулируются законодательством, согласие, которое не удовлетворяет этих требований не будет одобрено. Вы правильно все прочитали - форма согласия - ессенциальный документ, без этой формы невозможно исследование, его одобряют вместе с протоколом, при изменениях протокола меняется и текст согласия, в таком случае все документы заново одобряют регуляторные органы.
Еще вы скажете, ладно, эту форму одобрили в США, например, а вдруг украинское согласие какое-то не такое, вдруг от украинских граждан что-то утаили? А вот и нет, абсолютно такое же. Как это происходит. Мастер-версию формы на английском языке переводят, в Украине - на русский и украинский, переводы сертифицируют, потом также проводят так называемый бек-транслейшен, обратный перевод, во избежание потерь в переводе, lost in translation issues. Так, в Украине, Експертный центр должен получить на рассмотрение и мастер версию на английском, и версии на русском и украинском языках, чтобы убедиться, что информация передана верно.
Как я уже написала, форма согласия содержит информацию о страховке. Запомните - каждый пациент, который участвует в исследовании застрахован в обязательном порядке. Наличие страхового договора на всех возможных в стране пациентов - необходимое условие проведения исследования.
Как я уже говорила, одна копия подписанного согласия хранится в исследовательском центре. Кто это проверяет? Проведение клинического испытания в центре регулярно мониторируется (проверяется) - это именно то, чем я занимаюсь на своей работе. В процессе мониторинга в частности и проверяются подписанные согласия и правильность процедуры. Но простого мониторинга мало, есть еще разнообразные инспекции, проверки и аудиты.
Их проводят:
- - сами фармкомпании. Как вы уже читали выше, им крайне невыгодно, если в исследовании что-то пойдет не так;
- - контрактные исследовательские организации, которые обычно обеспечивают проведение исследования, и по сути являются субподрядчиками фармкомпаний;
- - регуляторные органы, наш родной Експертный центр, зверские инспекции FDA и\или EMA.
Само собой все эти товарищи проверяют не только формы согласий, а всю возможную документацию, сопровождающую проведение исследования, каждый листик с анализами, каждую ЕКГ. Короче, абсолютно все. Думаю, на этом этапе уже ясно, что все вот эти обвинения в якобы “опытах” над украинцами, которые проводят без согласия и в подвале, абсолютно голословны и беспочвенны.
Добавлю еще крайне важное - участие пациента в исследовании всегда БЕСПЛАТНОЕ! Простите за капслок, но это здесь это оправдано. Если вам, или вашему близкому говорят платить за участие в исследовании - это грубейшее нарушение.
Получите вы ли плату за участие в клиническом исследовании? Только при участии в исследовании I фазы, как здоровый доброволец. Во всех остальных случаях оплата участия строго запрещена из этических соображений. Максимум материальной компенсации - это оплата транспортных расходов.
Так какой же интерес пациентов при участии в клин исследованиях. Здесь я не буду про всякие высокие материи, вроде “сделать вклад в науку, прогресс и спасение других людей”. Давайте о простом, об эгоистичном. Главный интерес пациентов - это доступ к новому, более современныму, потенциально более эффективному лечению, регулярный и качественный медицинский уход, регулярный мониторинг состояния, бесплатные анализы. В нашей стране, участие к клинических испытаниях часто еще и единственный шанс получить новейшее, часто очень дорогостоящее лечение. Особенно это касается онкологии, пациентов со СПИД и вирусными гепатитами, рассеянным склерозом, ведь здесь цена годичного курса терапии или цикла химиотерапии часто сравнима со стоимостью неплохого авто.
Надеюсь, я смогла вас убедить, что клинические исследования - это не страшный зверь и порождение враждебного разума, который хочет погубить бедных украинцев, а блестящая возможность привнести в страну новые лекарства и технологии, шанс для многих пациентов на лучшую жизнь, а часто - и спасение этой самой жизни.
P.S. Если дорогим коллегам есть что добавить - вэлкам, не стесняйтесь. Найдете неточности - тоже не стесняйтесь, я поправлю.
